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2025年3月7日，由北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院、血管穩(wěn)態(tài)與重構(gòu)全國重點實驗室孔煒教授團隊牽頭，聯(lián)合北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院/山東大學(xué)孫金鵬教授團隊、北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院姜長濤教授團隊、中日友好醫(yī)院心臟科鄭金剛教授團隊，在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature線上發(fā)表了一項研究成果——“Sensing ceramides by CYSLTR2 and P2RY6 to aggravate atherosclerosis”。

 
動脈粥樣硬化是引發(fā)心肌梗死、腦卒中等嚴(yán)重心血管事件的罪魁禍?zhǔn)住ｉL期以來，人們普遍認(rèn)為膽固醇是動脈硬化的主要誘因。然而，當(dāng)前以他汀類藥物為主的降脂療法僅能降低約三分之一的心血管事件風(fēng)險，大量患者面臨“殘余風(fēng)險”威脅，亟需研發(fā)新的診療策略。尤其是慢性腎病患者，隨著腎功能逐漸衰退，通過降低膽固醇來預(yù)防心血管疾病的療效逐漸減弱，在終末期腎病患者中幾乎消失。尋找降膽固醇之外的抗動脈粥樣硬化補充策略，是目前國際上共同關(guān)注的焦點問題。神經(jīng)酰胺屬于鞘脂類物質(zhì)，由鞘氨醇鏈與不同長度的脂肪酸鏈經(jīng)酰胺鍵連接而成。臨床研究表明，循環(huán)血中的長鏈神經(jīng)酰胺，如C16:0、C18:0和C24:1等，其水平能夠獨立于膽固醇預(yù)測心血管事件的發(fā)生風(fēng)險，因此被形象地稱為“第二膽固醇”。循環(huán)中的神經(jīng)酰胺水平可獨立于膽固醇預(yù)測心血管事件，但其致病機制長期不明。

研究團隊通過多組學(xué)分析和功能驗證，首次鑒定出半胱氨酰白三烯受體2（CYSLTR2）和嘧啶能受體P2RY6作為神經(jīng)酰胺的內(nèi)源性膜受體。當(dāng)這兩種受體被激活后，會觸發(fā)Gq蛋白介導(dǎo)的炎癥小體通路，最終促進斑塊形成。

研究表明，慢性腎病顯著加速動脈粥樣硬化進程。為探究長鏈神經(jīng)酰胺在慢性腎病加重動脈粥樣硬化中的作用，研究團隊收集并分析了不同腎功能分期的冠心病患者血漿樣本，證實了神經(jīng)酰胺水平與冠脈病變程度之間存在獨立相關(guān)性。在慢性腎病合并動脈粥樣硬化的動物實驗中，也觀察到類似現(xiàn)象，即小鼠血漿神經(jīng)酰胺顯著升高，通過敲除受體或使用受體拮抗劑，在不干擾血脂代謝的情況下，能夠有效逆轉(zhuǎn)腎病加重的動脈硬化進程，雙受體阻斷對抑制斑塊形成具有協(xié)同增效作用。這意味著神經(jīng)酰胺有望成為慢性腎病合并冠心病的新型預(yù)警標(biāo)志物。

此外，研究團隊還成功解析了“神經(jīng)酰胺C16:0-CYSLTR2-Gq”復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，明確了神經(jīng)酰胺以非經(jīng)典的斜插式方式與受體結(jié)合。這一發(fā)現(xiàn)為未來靶向神經(jīng)酰胺受體的藥物開發(fā)提供了重要藍圖。

隨著這項研究的發(fā)表，針對CYSLTR2/P2RY6的小分子抑制劑或抗體藥物研發(fā)有可能成為新的抗動脈粥樣硬化策略。目前，包括梅奧診所在內(nèi)的世界多家知名醫(yī)療機構(gòu)，已開始通過測定患者血漿神經(jīng)酰胺以評估心血管疾病風(fēng)險。通過檢測血液神經(jīng)酰胺譜與受體基因多態(tài)性，臨床醫(yī)生或可實現(xiàn)心血管風(fēng)險的精準(zhǔn)分層，為患者定制個性化治療方案。